Vào đầu những năm 1960, một vụ bê bối an toàn thuốc khét tiếng, vụ bê bối "Thalidomide", đã nổ ra ở 46 quốc gia trên toàn thế giới. Được coi là "thảm họa y tế lớn nhất do con người gây ra trong lịch sử", vụ tai nạn đã khiến hơn 10.000 trẻ em chào đời với đôi chân bị dị tật nghiêm trọng như chân hải cẩu và hàng chục nghìn phụ nữ mang thai bị sảy thai. Thủ phạm gây ra thảm họa này là một loại thuốc có "phân tử phản chiếu" - thalidomide. Nhiều trẻ em vô tội đã phải trả giá đắt vì sự thiếu hiểu biết của mọi người về các hợp chất dành cho người thuận tay trái và người thuận tay phải.
▲Những đứa trẻ hải cẩu dị dạng sinh ra do vụ bê bối thuốc thalidomide (Nguồn: Wikipedia)
Sản phẩm của một số phản ứng hóa học bao gồm hai sản phẩm "bất đối xứng". Theo góc nhìn về cấu trúc phân tử, hai sản phẩm này là hình ảnh phản chiếu của nhau, giống như tay trái và tay phải, hay bản thân chúng ta và hình ảnh phản chiếu của chúng ta trong gương. Tuy nhiên, mặc dù trông giống nhau, các phân tử quang học có thể có chức năng rất khác nhau.
▲Hai hình ảnh phản chiếu của các phân tử limonene, một có mùi giống chanh và hình ảnh còn lại có mùi giống cam
Đôi khi, hai phân tử bất đối xứng có mùi khác nhau. Đôi khi hai sản phẩm này khác nhau về mức độ hiệu quả; nhưng đôi khi, một loại là "thuốc tốt" mà các nhà hóa học muốn bào chế, còn loại kia là "thạch tín" mà mọi người tránh xa, như chúng ta đã thấy trong trường hợp của thuốc thalidomide.
Để tránh những thảm họa tương tự, các nhà hóa học có thể sử dụng "xúc tác không đối xứng" để làm cho các sản phẩm của phản ứng hóa học phổ biến hơn so với phân tử bất đối xứng còn lại trong hai phân tử có thể có. Nhưng những phản ứng xúc tác như vậy rất khó thực hiện trong thế kỷ trước.
Phát hiện về "xúc tác hữu cơ không đối xứng" vừa được trao Giải Nobel Hóa học năm 2021 đã đưa quá trình tạo ra phân tử lên một tầm cao mới. Nó không chỉ làm cho hóa học thân thiện hơn với môi trường mà còn giúp sản xuất các phân tử bất đối xứng dễ dàng hơn. Ngày nay, các nhà nghiên cứu có thể dễ dàng tạo ra số lượng lớn các phân tử bất đối xứng khác nhau, bao gồm cả những phân tử có tác dụng điều trị tiềm năng.
▲Giải Nobel Hóa học, được gọi đùa là "Giải thưởng Khoa học", cuối cùng đã trở nên "nghiêm túc" trong năm nay, cho phép vương miện Giải thưởng Hóa học quay trở lại với "ngành nghề cũ" của hóa học - nhà hóa học người Đức Benjamin List và nhà hóa học người Mỹ David MacMillan đã được trao Giải Nobel Hóa học năm 2021 cho những đóng góp xuất sắc của họ trong lĩnh vực "xúc tác hữu cơ không đối xứng". (Nguồn ảnh: Trang web chính thức của Giải Nobel)
Chất xúc tác: Viên kim cương trong tay các nhà hóa học
Nếu chúng ta tưởng tượng thế giới của chúng ta được tạo thành từ những khối xây dựng, thì các nhà hóa học chắc chắn là nhóm có trí tưởng tượng phong phú nhất: họ xây dựng và kết hợp các nguyên tố hóa học khác nhau lại với nhau giống như chơi xếp hình khối, và sắp xếp lại chúng thành nhiều hình dạng khác nhau. Một số "ý tưởng sáng tạo" của các nhà hóa học có thể chưa từng xuất hiện trong tự nhiên. Họ có thể sử dụng những khối xây dựng này để "lắp ráp" những vật liệu hoàn toàn mới có lợi cho nhân loại, mang lại cho chúng những đặc tính tuyệt vời như "bền hơn" và "đàn hồi hơn".
Tuy nhiên, quá trình xây dựng các phân tử mới không chỉ đòi hỏi sự sáng tạo mà còn phải vượt qua một số khó khăn về mặt kỹ thuật. Như các viên chức trao giải Nobel đã nói, "Mỗi công cụ mới mà các nhà hóa học thêm vào hộp công cụ đều cải thiện độ chính xác của cấu trúc phân tử. Chậm nhưng chắc, hóa học đã phát triển từ một ngành khoa học 'thời kỳ đồ đá' thành một ngành khoa học 'được chế tác tinh xảo'". Đặc biệt khi trình độ công nghiệp của xã hội loài người tiếp tục phát triển, tham vọng của các nhà hóa học không còn đơn giản là lắp ráp một "khối xây dựng" mới nữa - liệu có cách nào để cải thiện hiệu quả sản xuất và mang lại nhiều khả năng hơn không?
▲Nếu không có công cụ phù hợp, ngay cả những người thợ thủ công giỏi nhất cũng chỉ có thể ở lại "Thời kỳ đồ đá" (Nguồn ảnh: Trang web chính thức của Giải thưởng Nobel)
Trong lớp hóa học, chúng ta đã học rằng mặc dù chất xúc tác không trở thành một phần của sản phẩm cuối cùng nhưng chúng có thể làm giảm các điều kiện cần thiết cho phản ứng ban đầu và thay đổi tốc độ phản ứng hóa học của chất phản ứng bằng cách tương tác với chất nền phản ứng.
Trong một thời gian dài, mọi người tin rằng chỉ có hai loại chất xúc tác: enzyme hoặc kim loại. Tuy nhiên, vào đầu thế kỷ, hai người đoạt giải Nobel đã độc lập phát hiện ra loại chất xúc tác thứ ba cùng một lúc, mang đến cho các nhà hóa học một công cụ mới mà họ mong muốn từ lâu.
Khả năng thứ ba: học hỏi từ những "người tiền nhiệm" của chất xúc tác
Mọi sinh vật sống đều chứa hàng ngàn loại enzyme khác nhau có tác dụng thúc đẩy hiệu quả các phản ứng hóa học cần thiết cho sự sống trên một loạt "dây chuyền sản xuất". Vì vậy, một số nhà khoa học sẵn sàng "mượn công cụ" từ thiên nhiên.
Vào những năm 1990, Benjamin Lister là nghiên cứu sinh sau tiến sĩ trong một nhóm khoa học tại Viện nghiên cứu Scripps ở Hoa Kỳ, do cố Carlos F. Barbas III đứng đầu, người đang cố gắng phát triển các biến thể enzyme mới.
Trong quá trình nghiên cứu, Lister bắt đầu tự hỏi enzyme trong tự nhiên hoạt động như thế nào - chúng thường là những phân tử protein khổng lồ được tạo thành từ hàng trăm axit amin. Ngoài các axit amin này, một số lượng lớn enzyme có chứa kim loại giúp thúc đẩy các quá trình hóa học.
Lister cho rằng các enzyme trong sinh vật thường có các thành phần phức tạp như "đơn vị điều hòa" và phản ứng xúc tác của nhiều enzyme thực chất chỉ được thúc đẩy bởi một hoặc một số axit amin trong enzyme.
Để kiểm tra "ý tưởng ngu ngốc" của mình, Lister đã thử nghiệm xem proline có thể xúc tác phản ứng aldol hay không. Trong phản ứng aldol, các nguyên tử cacbon từ hai phân tử khác nhau kết hợp với nhau. Điều khiến ông ngạc nhiên là proline lại hoạt động như một chất xúc tác.
▲Khi biết tin mình đã giành giải Nobel, Lister, lúc đó đang đi nghỉ cùng gia đình, lại cảm thấy một "bất ngờ" khác
Kim loại là một loại chất xúc tác tốt khác vì một số nguyên tố kim loại có thể tạm thời giữ electron hoặc tạm thời cho electron trong các quá trình hóa học. Việc "cho mượn" các electron này giúp nới lỏng các liên kết hóa học mạnh trong phân tử để các liên kết hóa học mới có thể hình thành.
Nhưng một số chất xúc tác kim loại rất nhạy cảm với oxy và nước. Việc đạt được điều kiện không có oxy và không có độ ẩm trong phòng thí nghiệm tương đối đơn giản, nhưng lại khó đạt được điều kiện tương tự trong ngành công nghiệp quy mô lớn. David MacMillan, người ban đầu nghiên cứu chất xúc tác kim loại, bắt đầu thiết kế chất xúc tác hữu cơ đơn giản sau khi đến Đại học California, Berkeley. Mặc dù là chất hữu cơ nhưng chúng có thể cung cấp hoặc chứa electron tạm thời giống như kim loại.
Sau khi thử nghiệm thực tế, các phân tử hữu cơ do McMillan thiết kế được phát hiện có hiệu quả rất cao trong việc thúc đẩy phản ứng, đúng như ông đã hình dung.
Khám phá của hai nhà nghiên cứu đã mang đến cho các nhà hóa học những cơ hội sáng tạo mới. Tiến sĩ HN Cheng, Chủ tịch Hiệp hội Hóa học Hoa Kỳ, cho biết trong một cuộc phỏng vấn với giới truyền thông rằng những thành tựu mà Benjamin List và David MacMillan đạt được trong lĩnh vực xúc tác hữu cơ giống như sự phát triển của một "cây đũa thần mới".
▲ MacMillan cũng là người đầu tiên đề xuất khái niệm "organocatalysis" (Nguồn ảnh: Đại học Princeton)
Johan Åqvist, chủ tịch Ủy ban Giải Nobel Hóa học, nhận xét rằng những ý tưởng do hai người đoạt giải năm nay đề xuất khiến mọi người phải thở dài rằng "khái niệm xúc tác này quá đơn giản và khéo léo đến nỗi nhiều người tự hỏi: 'Tại sao chúng ta không nghĩ ra sớm hơn?'"
Chất xúc tác mới "vượt trội hơn chất xúc tác ban đầu"
So với enzyme và kim loại, hai chất xúc tác “tiền thân” thì chất xúc tác hữu cơ có những ưu điểm vượt trội: sạch, thân thiện với môi trường, tiết kiệm và hiệu quả.
So với một số chất xúc tác kim loại, chất xúc tác hữu cơ có khung nguyên tố cacbon ổn định và thường "không nhạy cảm" với nước và oxy. Do đó, khó khăn về mặt kỹ thuật tương đối thấp dù là trong quá trình lưu trữ hay sử dụng. Đồng thời, các chất xúc tác hữu cơ như proline có thể được tách ra và sản xuất với số lượng lớn từ nguyên liệu thô tự nhiên, với độ khó tách thấp, chi phí ứng dụng phái sinh thấp và chi phí sản xuất thấp.
"(Theo truyền thống), các chất xúc tác tiêu chuẩn thường là kim loại, nhưng chúng thường có tác động tiêu cực rất lớn đến môi trường", Zheng Huainan cho biết. “Các nguyên tố kim loại có thể rò rỉ vào môi trường và tích tụ trong chuỗi thức ăn, có thể gây ra rủi ro cho sức khỏe và môi trường.”
Ngược lại, chất xúc tác hữu cơ dễ phân hủy hơn và dễ sản xuất hơn, khiến chúng "thân thiện với môi trường".
Mặt khác, mặc dù các enzyme trong tự nhiên có thể xúc tác các phản ứng hóa học rất hiệu quả và chính xác, đồng thời tạo ra nhiều loại đại phân tử sinh học phức tạp, nhưng bản thân chúng là những phân tử rất phức tạp, không dễ sản xuất trong phòng thí nghiệm, chứ chưa nói đến sản xuất công nghiệp.
Enzym trong tự nhiên có nhiều ưu điểm: chúng có thể được điều chỉnh chính xác, hoạt động theo trình tự trong các phản ứng nhiều bước và tạo ra nhiều cấu trúc phân tử phức tạp; chúng cần xúc tác phản ứng ở nhiệt độ phòng, áp suất và nồng độ chất nền thấp hơn (phản ứng "nguyên liệu thô"). Nhưng những lợi thế này có thể không quan trọng đối với các nhà hóa học.
▲Lister nhận ra rằng việc xúc tác phản ứng hóa học không đòi hỏi phải có các phân tử enzyme hoàn chỉnh (Nguồn: Sina Technology)
Khám phá của Lister và MacMillan cuối cùng đã đưa những cuộc thám hiểm ban đầu kéo dài nhiều thập kỷ đi đến thành quả. Theo đánh giá chính thức của Giải Nobel, sự phát triển của lĩnh vực xúc tác hữu cơ từ năm 2000 gần như có thể so sánh với một "cơn sốt vàng", và hai nhà tiên phong đã duy trì vị trí dẫn đầu trong lĩnh vực này. Họ đã thiết kế ra một số lượng lớn chất xúc tác hữu cơ rẻ và ổn định có thể được sử dụng để thúc đẩy nhiều phản ứng hóa học khác nhau.
Lister cho biết: "Một số trong số này (chất xúc tác hữu cơ) có thể làm được những điều mà ngay cả enzyme cũng không thể làm được". “Điều đó thực sự làm tôi bị sốc.”
Sản xuất dược phẩm an toàn và hiệu quả hơn
Ngoài việc thân thiện với môi trường hơn kim loại và tiết kiệm hơn enzyme, chìa khóa cho việc ứng dụng và phát triển nhanh chóng, quy mô lớn các chất xúc tác hữu cơ nằm ở khả năng vượt trội của chúng trong việc thúc đẩy "phản ứng xúc tác không đối xứng".
Thalidomide, phân tử hình ảnh phản chiếu của nó có thể gây ra dị tật phocomelia ở trẻ sơ sinh, ban đầu là một sản phẩm phụ được Wilhelm Kunz, một nhà hóa học đồng thời là một dược sĩ, phát hiện ra trong quá trình tổng hợp thuốc kháng sinh. Kunz phát hiện ra rằng hợp chất này không chỉ có tác dụng làm dịu và thôi miên mà còn có thể ức chế hiệu quả các phản ứng mang thai ở phụ nữ mang thai.
Vì vậy, vào năm 1957, công ty Grünenthal của Tây Đức đã đặt tên thương mại cho thalidomide là "Thalidomide". "Sự lựa chọn lý tưởng cho phụ nữ mang thai" này sau đó đã chính thức ra mắt trên thị trường và nhanh chóng trở nên phổ biến ở châu Âu, châu Phi, châu Mỹ Latinh và các khu vực khác.
Tuy nhiên, với nghiên cứu sâu hơn về thalidomide, người ta phát hiện ra rằng thalidomide thực chất là một phân tử có tính chất quang học. Nó bao gồm hai hợp chất đối xứng gương giống như "bàn tay trái và bàn tay phải". Hợp chất thuận tay phải có thể ức chế thai kỳ và có tác dụng an thần, gây ngủ, trong khi hợp chất thuận tay trái có thể gây dị tật và sinh ra nhiều "em bé hải cẩu".
Những hợp chất này trông rất giống nhau và chỉ là hình ảnh phản chiếu của nhau, nhưng thực ra lại có chức năng rất khác nhau trong cơ thể. Vì lý do này, nhiều loại thuốc hiện có trên thị trường là thuốc dùng một tay (ví dụ, được dán nhãn là "levorotatory" hoặc "dextrorotatory").
▲Một số đồng phân của thuốc quiral có thể gây ra phản ứng có hại (Nguồn: Tài liệu tham khảo [1])
Trước khi có các công cụ từ phương pháp xúc tác hữu cơ, các phương pháp truyền thống để sản xuất các phân tử quang học trong ngành dược phẩm thường rất kém hiệu quả. Ví dụ, trước tiên mọi người sẽ chuẩn bị hỗn hợp hai hình ảnh phản chiếu, sau đó loại bỏ hoặc tái chế hình ảnh phản chiếu không mong muốn. Phương pháp "tổng hợp trước, sau đó phân tách" này không chỉ tốn thời gian và công sức mà còn có hiệu quả phản ứng rất thấp. Do đó, con người phải phân lập một số thành phần với số lượng nhỏ từ các loại thực vật quý hiếm hoặc sinh vật biển sâu.
Sự ra đời của công nghệ xúc tác hữu cơ đã đáp ứng nhu cầu của các nhà nghiên cứu trong việc sản xuất số lượng lớn các phân tử không đối xứng một cách tương đối đơn giản và hiệu quả hơn. Các nhà nghiên cứu hiện có thể tạo ra số lượng lớn các phân tử bất đối xứng khác nhau một cách tương đối dễ dàng.
Ngày nay, phương pháp xúc tác hữu cơ không đối xứng đã được sử dụng để đơn giản hóa quá trình sản xuất các loại thuốc hiện có, chẳng hạn như paroxetine, thuốc điều trị lo âu và trầm cảm, và oseltamivir, thuốc kháng vi-rút để điều trị nhiễm trùng đường hô hấp.
Tài liệu tham khảo:
[1] TRƯƠNG Vệ Quang, TRƯƠNG Sĩ Lâm. Mối lo ngại lớn về dược phẩm chiral sau thảm kịch Thalidomide. 2019,34(9)
Bài viết của phóng viên Vương Tuyết Anh Biên tập bởi Đinh Lâm
